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Sep 14, 2023

El déficit de aminoácidos afecta el desarrollo perinatal del cerebro del ratón, lo que lleva a microcefalia y comportamientos de autismo

Crédito: Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images Un estudio en ratones realizado por

Crédito: Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images

Un estudio en ratones realizado por investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria (ISTA) ha identificado un grupo de aminoácidos que juegan un papel clave durante ciertas etapas del desarrollo del cerebro. En colaboración con científicos de varias universidades de Viena, Gaia Novarino, PhD, y su equipo en ISTA demostraron que privar a las células nerviosas de estos aminoácidos provoca efectos graves después del nacimiento. Los animales afectados desarrollaron microcefalia, una reducción en el tamaño del cerebro, que persistió hasta la edad adulta y eventualmente provocó cambios de comportamiento a largo plazo similares a los observados en los trastornos del espectro autista (TEA).

Los investigadores informaron sobre su trabajo en Cell, un artículo titulado "Los niveles grandes de aminoácidos neutrales ajustan la excitabilidad y la supervivencia neuronal perinatal", en el que concluyeron que sus resultados, "... ofrecen un modelo de cómo las neuronas de los mamíferos coordinan la expresión de un nutriente- gen asociado con la regulación de la actividad neuronal para garantizar el desarrollo adecuado del cerebro. La alteración de estos procesos durante un período de tiempo limitado pero crítico da como resultado defectos permanentes en el circuito cortical".

El desarrollo del cerebro consiste en una secuencia de pasos coordinados, que son principalmente instruidos por nuestros genes. Durante estos pasos, el posicionamiento y la funcionalidad adecuados de las células nerviosas en el cerebro son fundamentales. Las neuronas no funcionales o colocadas incorrectamente pueden tener consecuencias neuropatológicas graves.

Las mutaciones en los genes que coordinan este programa a menudo están relacionadas con trastornos del neurodesarrollo. Pero si bien los factores estresantes como la escasez de nutrientes o la desnutrición también pueden influir en el desarrollo del cerebro, se sabe muy poco sobre la importancia de los nutrientes específicos y el papel del metabolismo durante el desarrollo del cerebro. Los autores escribieron: "De hecho, se sabe poco sobre el desarrollo del programa metabólico durante el desarrollo del cerebro y las dependencias específicas de nutrientes que esto implica... Comprender cómo los nutrientes específicos pueden influir en la maduración del cerebro puede ser clave para prevenir o corregir aspectos de ciertas afecciones del neurodesarrollo".

Los metabolitos se fabrican o utilizan cuando descomponemos los alimentos y alimentamos nuestros cuerpos. Un conjunto de estos metabolitos, los grandes aminoácidos neutros (LNAA), llamó la atención de los científicos. La mayoría de los LNAA son aminoácidos esenciales que el cuerpo no puede sintetizar por sí solo, por lo que deben ser absorbidos a través de los alimentos. Sin embargo, anotó el equipo, "... aún se desconoce en gran medida si el nivel de estos aminoácidos (AA) cambia con el tiempo en el cerebro y cómo las fluctuaciones en su cantidad pueden influir en el curso del neurodesarrollo".

El grupo de Novarino había identificado previamente una nueva forma de autismo que se producía cuando los pacientes no podían transferir los LNAA al cerebro debido a un defecto genético en un gen llamado SLC7A5, que codifica el transportador LAT1 de LNAA. Este posible vínculo desencadenó su interés en una mayor investigación. "Nos interesó mucho el papel de los aminoácidos en el desarrollo del cerebro", dijo la primera autora y estudiante de doctorado Lisa Knaus.

El equipo llevó a cabo un perfil metabolómico para estudiar los estados metabólicos de la corteza cerebral en diferentes etapas de desarrollo y descubrió que en una etapa particular del desarrollo, el cerebro anterior demostró "una mayor dependencia de los LNAA". Knaus dijo que, al verificar los niveles de metabolitos a lo largo del desarrollo del cerebro, parecían especialmente importantes para el período de desarrollo neurológico después del nacimiento".

Luego, los investigadores diseñaron ratones en los que el gen murino Slc7a5 se eliminó en las células neuronales y compararon estos animales con ratones sanos para evaluar si el agotamiento genético conduce a un cambio en los rasgos característicos. Descubrieron que durante las etapas embrionarias, la formación del cerebro parecía ser normal en los animales con el gen Slc7a5 inactivado. Sin embargo, justo después del nacimiento, las células nerviosas de estos animales comenzaron a verse afectadas por los bajos niveles de LNAA. Durante este período, los ratones mutantes desarrollaron microcefalia debido a una reducción en el grosor de la corteza, la capa externa del cerebro, en comparación con los ratones sanos.

Luego, los científicos emplearon un método para etiquetar y manipular neuronas individuales y encontraron que en los ratones knockout para Slc7a5, una gran fracción de neuronas en la capa superior de la corteza desapareció durante los primeros días después del nacimiento. Las células estaban muriendo, pero ¿por qué? Investigaciones posteriores indicaron que las neuronas que carecían de LNAA eran menos activas. "Las neuronas que no funcionan correctamente se eliminan poco después del nacimiento", dijo Knaus. "Es como la selección natural, donde solo sobreviven las células más aptas". Los autores explicaron además: "... identificamos una función fundamental e inesperada de los LNAA durante un período temporal ventana crucial para el refinamiento de la red cortical. Precisamente, descubrimos que la alteración de los niveles de LNAA en las neuronas corticales cambia su metabolismo lipídico junto con la excitabilidad y la probabilidad de supervivencia de una manera autónoma de la célula, específicamente poco después del nacimiento".

Si bien las tasas de actividad y muerte neuronal en los ratones mutantes se normalizaron después del período crítico, el tamaño del cerebro más pequeño persistió hasta la edad adulta. Los animales comenzaron a mostrar varias anomalías de comportamiento, incluidos déficits motores, defectos de sociabilidad e hiperactividad. Aunque no es una representación completa, estos patrones de comportamiento son muy similares a los de los pacientes con mutaciones en el gen SLC7A5, que también presentan microcefalia, autismo y déficits motores. "En conjunto, nuestro análisis destaca la importancia de los factores obtenidos de la dieta, como los AA esenciales, para el neurodesarrollo", afirmó el equipo. "La trayectoria similar del inicio de la microcefalia observada en ratones y humanos con mutaciones SLC7A5 sugiere que, aunque nuestro perfil metabólico describe cambios en el cerebro murino, los humanos y los ratones pueden emplear un programa metabólico similar a lo largo del tiempo".

Knaus concluyó: "Nuestro trabajo presenta una visión detallada de cómo incluso los pequeños cambios en el metabolismo y la disponibilidad de nutrientes pueden tener graves consecuencias para el desarrollo y la función del cerebro". Y como comentó el equipo, "dado que varios metabolitos están vinculados a condiciones del desarrollo neurológico, nuestros datos pueden ser importantes para evaluar posibles ventanas de tiempo críticas en el contexto de los trastornos cerebrales".

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