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Sep 13, 2023

Deuterio en el descubrimiento de fármacos: avances, oportunidades y desafíos

Nature Reviews Descubrimiento de fármacos

Nature Reviews Drug Discovery (2023)Citar este artículo

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La sustitución de un átomo de hidrógeno por su isótopo pesado deuterio implica la adición de un neutrón a una molécula. A pesar de ser un cambio sutil, esta modificación estructural, conocida como deuteración, puede mejorar el perfil farmacocinético y/o de toxicidad de los medicamentos, lo que podría traducirse en mejoras en la eficacia y seguridad en comparación con sus contrapartes no deuteradas. Inicialmente, los esfuerzos para explotar este potencial condujeron principalmente al desarrollo de análogos deuterados de medicamentos comercializados a través de un enfoque de 'cambio de deuterio', como la deutetrabenazina, que se convirtió en el primer fármaco deuterado en recibir la aprobación de la FDA en 2017. En los últimos años, el el enfoque se ha desplazado hacia la aplicación de la deuteración en el descubrimiento de nuevos fármacos, y la FDA aprobó el innovador fármaco deuterado deucravacitinib de novo en 2022. En esta revisión, destacamos hitos clave en el campo de la deuteración en el descubrimiento y desarrollo de fármacos, haciendo hincapié en la química médica reciente e instructiva programas y discutiendo las oportunidades y los obstáculos para los desarrolladores de fármacos, así como las preguntas que quedan por abordar.

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Este trabajo es parte del proyecto NODES, que ha recibido financiación del MUR-M4C2 1.5 de Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR) con acuerdo de subvención no. ECS00000036.

Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Eastern Piedmont, Novara, Italia

Rita María Concetta Di Martino & Tracey Pirali

Vertex Pharmaceuticals, Inc., Boston, MA, EE. UU.

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Los autores contribuyeron por igual a todos los aspectos del artículo.

Correspondencia a Tracey Pirali.

TP es cofundador y accionista de la empresa emergente ChemICare, Italia. BDM es miembro científico senior en química de procesos en Vertex Pharmaceuticals (Boston, MA, EUA) y actualmente posee acciones y opciones en la compañía. RMCDM no declara intereses en competencia.

Nature Reviews Drug Discovery agradece a Volker Derdau y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov

Los bioisósteros son compuestos estructuralmente distintos que contienen átomos o grupos que, debido a similitudes químicas y/o físicas, provocan efectos biológicos muy similares.

Término utilizado para describir el desarrollo de un solo enantiómero de un fármaco racémico previamente aprobado con el objetivo de mejorar las características de la versión racémica.

Uno de los dos estereoisómeros que no se pueden superponer y son imágenes especulares entre sí.

El proceso de interconversión de un enantiómero en otro.

El proceso en estereoquímica en el que hay un cambio en la configuración de un solo estereocentro en un compuesto que tiene más de un estereocentro.

Diastereómeros que contienen más de un estereocentro y difieren entre sí en la configuración absoluta en un solo estereocentro.

Especies de un mismo elemento que difieren en el número de neutrones en el núcleo.

Entidades moleculares que difieren solo en la composición isotópica (número de sustituciones isotópicas).

(También conocidos como isómeros isotópicos). Isómeros que tienen el mismo número de cada isótopo, pero difieren en sus posiciones.

Un cambio hacia una vía metabólica deseable y no tóxica.

Un cambio hacia una vía metabólica colateral y no deseada.

Sitios en moléculas que son vulnerables al metabolismo por enzimas como las de la familia del citocromo P450.

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Reimpresiones y permisos

Di Martino, RMC, Maxwell, BD & Pirali, T. Deuterio en el descubrimiento de fármacos: avances, oportunidades y desafíos. Nat Rev Drug Discovery (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00703-8

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Aceptado: 12 abril 2023

Publicado: 05 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-023-00703-8

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