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Sep 14, 2023

Niveles de homocisteína sérica circulante predichos genéticamente en la osteoporosis: dos

Informes científicos volumen 13,

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 9063 (2023) Citar este artículo

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Investigar la relación causal entre los niveles de homocisteína sérica circulante (Hcy) y la osteoporosis (OP). Utilizando conjuntos de datos públicos recopilados de estudios de asociación de genoma completo (GWAS) publicados de forma independiente, se realizó un análisis de aleatorización mendeliana (MR) para investigar la influencia causal de Hcy en OP. Los SNP se seleccionaron a partir de un metanálisis de GWAS sobre concentraciones de Hcy en 44 147 individuos de ascendencia europea. Mientras tanto, los SNP de personas de ascendencia europea para la OP se extrajeron del Biobanco del Reino Unido del Consorcio de Factores Genéticos de la Osteoporosis (GEFOS). La razón de posibilidades (OR) de los enfoques ponderados de la varianza inversa (IVW) se estableció como el resultado primario. Además, las regresiones de mediana ponderada (WM) y MR-Egger se incluyeron en el análisis de sensibilidad. No hubo efectos causales de Hcy en la densidad mineral ósea del antebrazo y la densidad mineral ósea lumbar según los análisis IVW, MR-Egger y WM (todos p> 0,05). En el IVW, descubrimos la causalidad entre la Hcy predicha genéticamente y la densidad mineral ósea del talón (H-BMD) con un OR de 0,96 [intervalo de confianza (IC) del 95 % = 0,927–0,990, p = 0,011]. En el análisis de sensibilidad adicional, la regresión WM (OR = 0,97, IC del 95 % = 0,995–1,076, p = 0,084) y la regresión de MR-Egger (OR = 0,98, IC del 95 % = 0,918–1,049, p = 0,609) arrojaron valores que eran comparables en dirección pero menos precisos. La intercepción de MR-Egger, el gráfico en embudo y el IVW indican la ausencia de cualquier pleiotropía direccional perceptible. El análisis de dejar uno fuera reveló que un solo SNP no influyó en los resultados del análisis de MR. En conclusión, nuestra investigación de RM reveló evidencia de una relación causal entre los niveles de Hcy en suero circulante y la H-BMD, pero no la OP en la población europea. Sin embargo, se necesitarán tamaños de muestra más grandes en el futuro para obtener conclusiones más confiables.

La osteoporosis (OP) es un problema de salud mundial definido por la degeneración de la microestructura ósea y la baja densidad mineral ósea (DMO), lo que puede reducir la resistencia ósea y aumentar la fragilidad ósea1.

Estudios recientes han demostrado una correlación positiva entre la edad y la prevalencia de OP, con una tasa de incidencia del 3,2% en personas de 40 a 49 años y del 32,5% en personas de 65 años o más, lo que pone de manifiesto el considerable riesgo que supone la OP para el bienestar físico y mental. de personas de mediana edad y mayores, afectando sustancialmente su funcionamiento diario2. Por tanto, la detección e intervención precoces, así como el control eficaz de la progresión de la osteoporosis, son fundamentales.

El metabolismo de la metionina da como resultado la formación de un aminoácido que contiene azufre, la homocisteína (Hcy). Se ve afectado por la genética, la edad, la vitamina B12, el ácido fólico, la vitamina B6 y otros factores y se utiliza principalmente en la predicción del riesgo clínico de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Investigaciones recientes han relacionado los niveles elevados de Hcy con la disminución de la densidad ósea3. El riesgo relativo de fractura aumenta con el aumento de la concentración sérica de Hcy4,5. Según algunos estudios, la Hcy alta puede afectar la matriz ósea y disminuir la calidad ósea al inhibir el entrecruzamiento entre las fibras de colágeno y dificultar la formación de una estructura de red de colágeno6,7. Se ha demostrado que los niveles de Hcy leves a moderadamente elevados activan la formación y función de los osteoclastos al generar especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares en la médula ósea, lo que resulta en una mayor resorción ósea. Además, los niveles elevados de Hcy se han relacionado con la disminución de la expresión de osteocalcina y el aumento de la expresión de osteopontina, lo que interrumpe la función normal de los osteoblastos, lo que provoca una disminución de la formación ósea y, en última instancia, contribuye a la osteoporosis8,9. Numerosos estudios han postulado que los niveles séricos más altos de Hcy pueden ser un factor de riesgo de fracturas osteoporóticas en los ancianos. Sin embargo, los resultados de estos estudios han arrojado hallazgos contradictorios con respecto a la relación entre Hcy, DMO y fracturas. Después de controlar por edad y género, un estudio holandés de personas de mediana edad y mayores de 55 años reveló que Hcy no estaba asociado con la densidad mineral ósea. Después de corregir por edad, género, masa corporal y otras variables, el riesgo relativo (RR) de fractura aumentó en 1,4 cuando el logaritmo natural de Hcy aumentó en 1 desviación estándar, sin diferencia significativa de género4. Se encontraron resultados similares en un estudio sueco de 7 años con 996 mujeres (más de 75 años)5. Los niveles altos de Hcy no se asociaron significativamente con las fracturas, y el cuartil más alto de los niveles de Hcy tenía una DMO del cuello femoral más baja y una DMO trocantérea mayor que los otros grupos y una DMO de la columna lumbar más baja (L2-L4)10. Después de ajustar por la hormona paratiroidea, el tabaquismo y las fracturas recientes, los niveles altos de Hcy no se correlacionaron con una DMO baja en el cuello femoral10.

La variabilidad en los criterios de diagnóstico para la homocisteinemia y la osteoporosis entre los estudios y el número limitado de personas con hiperhomocisteinemia podrían ser razones potenciales de los hallazgos inconsistentes informados. Además, los estudios observacionales tradicionales pueden sufrir sesgos de confusión, lo que genera resultados e inquietudes discrepantes. Además, la secuencia temporal entre la exposición y el resultado a menudo se malinterpreta, lo que complica aún más la interpretación de los resultados. Para abordar estos problemas, Katan propuso la investigación de Mendelian Randomization (MR)11.

MR es un método que utiliza variables instrumentales (IV) para examinar los factores de exposición y simula la influencia de los factores de exposición en las enfermedades mediante el efecto de la relación causal entre el genotipo y la enfermedad12. Dada la distribución aleatoria de los alelos durante la formación de los gametos, es menos probable que la asociación entre las variaciones genéticas y las enfermedades se vea influida por el sesgo de confusión y la causalidad inversa en comparación con los estudios epidemiológicos tradicionales. Por lo tanto, la inferencia causal utilizando datos genéticos tiene claras ventajas13. Como resultado, postulamos que este método podría descubrir relaciones causales entre Hcy y OP, ofreciendo así más información sobre la etiología de OP (Fig. 1) para facilitar la detección temprana de osteoporosis y proporcionar una intervención basada en evidencia.

Diagrama que representa el análisis de aleatorización mendeliana de dos muestras.

Para minimizar el impacto potencial del desequilibrio de ligamiento (LD) en el análisis, seleccionamos SNP que eran independientes entre sí. Específicamente, la LD de los SNP asociados con Hcy se restringió a r2 < 0,001 dentro de un tamaño de ventana de 10.000 kb, po p = "1000G EUR". Como variables instrumentales para el análisis de RM, se utilizaron 18 SNP asociados con los niveles de Hcy en suero circulante con una significancia de todo el genoma (p < 5 × 10–8) en los estudios del Catálogo GWAS, incluidos 44 147 individuos de ascendencia europea14. Las estadísticas de resumen correspondientes para las asociaciones entre los SNP asociados a Hcy y F-BMD de un GWAS de 8143 individuos (ID: ieu-a-997), L-BMD de un GWAS de 28 498 individuos (ID: ieu-a-982 ) y H-BMD de un GWAS de 142.487 individuos (ID: ieu-a-GCST006288), de ascendencia europea en el consorcio GEFOS UK Biobank (Neale Lab). F-BMD, L-BMD y H-BMD se derivaron de la absorciometría de rayos X de energía dual. Los comités de ética pertinentes aprobaron todos los estudios que contribuyeron con datos a estos análisis.

Según el principio de selección de IV en el análisis de RM, estas variantes estaban en LD, por lo que se excluyeron 5 SNP (rs7422339, rs12134663, rs957140, rs12821383 y rs2851391). Es probable que la hipertensión15, la Vit-B1215 sérica, el ácido úrico elevado16 y los trastornos del metabolismo de los lípidos17 sean factores de confusión importantes en el contexto de la relación Hcy-BMD. PhenoScanner (www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk.) se utilizó para evaluar la asociación de estos SNP con factores de confusión como hipertensión, ácido fólico sérico, ácido úrico elevado y trastornos del metabolismo de los lípidos. 13 de los SNP que se asociaron significativamente con Hcy. SNP (rs154657) significativamente correlacionado con la hipertensión, SNP (rs548987) significativamente correlacionado con el ácido úrico, SNP (rs1801222) significativamente correlacionado con el ácido fólico y 2 SNP (rs838133 y rs2251468) significativamente correlacionados con el metabolismo de los lípidos fueron excluidos (Tabla S1). Se incluyeron ocho SNP fuertemente asociados con la homocisteína como factores instrumentales finales (Tabla 1). Para estandarizar la dirección de los alelos del efecto en el conjunto de datos de exposición, se realizó una armonización de datos entre el conjunto de datos de exposición y el conjunto de datos de resultados.

Se ejecutaron tres enfoques de MR, incluidos IVW, MR-Egger y WM, utilizando los paquetes Two Sample MR en R versión 4.2.2 (www.r-project.org). Los resultados se informaron como el efecto medio por 1-SD de aumento predicho genéticamente en la Hcy sérica (transformada logarítmicamente) y un intervalo de confianza del 95 % (IC del 95 %). Además, una p < 0,017 = 0,05/3 de tres caras fue estadísticamente significativa.

Se utilizó la prueba Q de Cochran para identificar la heterogeneidad entre las variables instrumentales derivadas de la estimación de IVW. P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo, lo que indica que puede haber heterogeneidad. El intercepto de MR-Egger se utilizó para identificar la pleiotropía direccional de las variables instrumentales y se generó a partir de la regresión de MR-Egger. Cuando P < 0,05, se consideró estadísticamente significativo, lo que indica que puede ocurrir pleiotropía direccional. Se empleó la prueba de dejar uno fuera para examinar la fuerza de los factores instrumentales.

No hay necesidad de aprobación ética en el uso de datos abiertos anónimos.

Utilizando regresiones IVW, MR-Egger y WM, se analizó la relación causal entre los niveles séricos de Hcy y los indicadores de osteoporosis (F-BMD, L-BMD y H-BMD). Al examinar la relación causal entre Hcy predicha genéticamente y F-BMD, y L-BMD utilizando el enfoque IVW, no se observó una asociación causal significativa (todos los valores de p> 0.017) (Tabla 2). Además, se observó que las pendientes de regresión estaban en la misma dirección (Fig. 2). Por el contrario, utilizando la técnica IVW, se encontró una relación causal e inversa entre la Hcy predicha genéticamente y el riesgo de H-BMD utilizando la técnica IVW [OR = 0,96, IC del 95 % = 0,927–0,990, p = 0,011] (Tabla 2). Se observaron tendencias similares en las estimaciones de regresión de WM [OR = 0,97, IC del 95 % = 0,995–1,076, p = 0,084]. No se encontró significación estadística con la técnica de MR-Egger (OR = 0,98, IC 95% = 0,918-1,049, p = 0,609) (fig. 3). No obstante, la consistencia en la dirección de las estimaciones generadas por los tres enfoques da crédito a la veracidad de los hallazgos. Evidentemente, a partir de las Figs. 2 y 4, cada variante genética contribuye al desarrollo de la osteoporosis.

Un diagrama de dispersión que ilustra la relación causal entre Hcy y el riesgo de osteoporosis. La pendiente de la línea recta representa la magnitud de la relación causal. IVW, ponderado por la varianza inversa; MR: aleatorización mendeliana; Hcy, homocisteína; F-DMO: densidad mineral ósea del antebrazo; L-DMO: densidad mineral ósea lumbar; H-BMD, densidad mineral ósea del talón.

Diagrama de bosque para visualizar el efecto causal de Hcy en el riesgo de osteoporosis. IVW, ponderado por la varianza inversa; MR: aleatorización mendeliana; Hcy, homocisteína; F-DMO: densidad mineral ósea del antebrazo; L-DMO: densidad mineral ósea lumbar; H-BMD, densidad mineral ósea del talón.

Diagrama de bosque para visualizar la causalidad de cada SNP en el riesgo de osteoporosis. (A) Hcy en riesgo de DMO-F, (B) Hcy en riesgo de DMO-L, (C) Hcy en riesgo de DMO-H.

El enfoque IVW no reveló heterogeneidad entre los ocho SNP asociados significativamente con Hcy (valor de p> 0.017) (Tabla S2). El impacto del gráfico en embudo sobre la causalidad fue aproximadamente simétrico (Fig. 5). La regresión de MR-Egger no mostró pleiotropía direccional (Hcy a F-BMD: intersección de Egger = − 0,011, SE = 0,018, p = 0570; Hcy a L-BMD: intersección de Egger = 0,017, SE = 0,120, p = 0,425; Hcy a H-BMD: intersección de Egger = − 0,002, SE = 0,002, p = 0,4449). El análisis de exclusión mostró que un solo SNP no impulsó los resultados del análisis de RM (Fig. 6).

Gráficos en embudo para visualizar la heterogeneidad general de las estimaciones de MR para el efecto de Hcy en la osteoporosis. (A) Hcy sobre el riesgo de DMO-F, (B) Hcy sobre el riesgo de DMO-L, (C) Hcy sobre el riesgo de DMO-H; MR: aleatorización mendeliana; Hcy, homocisteína; F-DMO: densidad mineral ósea del antebrazo; L-DMO: densidad mineral ósea lumbar; H-BMD, densidad mineral ósea del talón.

Gráfica de exclusión para visualizar el efecto causal de Hcy en el riesgo de osteoporosis cuando se excluye un SNP. MR: aleatorización mendeliana; Hcy, homocisteína; F-DMO: densidad mineral ósea del antebrazo; L-DMO: densidad mineral ósea lumbar; H-BMD, densidad mineral ósea del talón.

La aleatorización mendeliana se empleó por primera vez en esta investigación para examinar la asociación entre Hcy y OP en la población europea. Los hallazgos revelaron una relación causal entre la Hcy sérica y la H-BMD, pero no existía ninguna relación causal entre la Hcy y la F-BMD y la L-BMD.

Como se mencionó anteriormente, los tres supuestos del modelo MR deben cumplirse para que las estimaciones causales sean precisas. En este estudio se identificaron trece SNP altamente asociados e independientes estrechamente vinculados a Hcy, lo que satisface la primera suposición. Además, la exclusión de cinco SNP (rs838133, rs154657, rs548987, rs1801222 y rs2251468) relacionados con variables de confusión, como el metabolismo de los lípidos, la hipertensión, el ácido úrico y la vitamina B, como se documentó en estudios anteriores, mitigó el sesgo causado por una polimorfismo en ensayos de RM, satisfaciendo la segunda suposición. Además, las intersecciones de MR-Egger estuvieron cerca de 0 en esta investigación (p > 0.05), lo que implica que las variables desconocidas no condujeron a la pleiotropía, satisfaciendo la tercera suposición. Por lo tanto, los SNP utilizados y los resultados de la investigación son creíbles.

La DMO es un indicador crucial para el diagnóstico y la evaluación de las fracturas osteoporóticas. Estudiando a 188 mujeres marroquíes posmenopáusicas, Quzzif et al. encontraron que la Hcy plasmática era significativamente mayor en el grupo con osteoporosis que en el grupo sin osteoporosis y que la Hcy estaba inversamente relacionada con la DMO lumbar y de cadera total18. Se descubrieron correlaciones negativas significativas entre Hcy y la DMO del cuello femoral (beta = 0,032, p = 0,010) y la columna lumbar (beta = − 0,098, p = 0,021) en un gran estudio transversal (n = 6107). Se encontró que la densidad mineral ósea se ve afectada por el folato sérico y el índice de masa corporal, pero no por la Hcy, como lo demuestra un análisis de regresión por pasos19,20. Aunque la asociación entre la Hcy sérica y la DMO sigue siendo controvertida, el aumento de los niveles de Hcy aumenta el riesgo de OP, y se reconoce comúnmente que la Hcy es un factor de riesgo de OP y fracturas osteoporóticas.

Hay limitaciones en este MR. Primero, aunque la asociación causal entre Hcy y H-BMD se verificó en esta investigación, no se estableció entre Hcy, F-BMD y L-BMD principalmente porque el tamaño de la muestra fue insuficiente para proporcionar datos significativos. En segundo lugar, utilizamos datos agregados de GWAS y la falta de información específica sobre sexo y edad nos impidió realizar un análisis de subgrupos. En tercer lugar, dado que la investigación se basó en información genética de grupos europeos, es necesario ver si los hallazgos se aplican a los asiáticos. En cuarto lugar, debido a la ausencia de datos GWAS, esta investigación solo recopiló datos de H-BMD, F-BMD y L-BMD. Otros índices de DMO, como la densidad ósea del cuello femoral y la densidad ósea de la cadera, deben incluirse en investigaciones futuras para obtener hallazgos más confiables. Finalmente, aunque obtuvimos un OR pequeño, se justifica centrarse en la relación causal entre Hcy y H-BMD debido a la gran prevalencia.

En conclusión, nuestra investigación de RM reveló evidencia de una relación causal entre los niveles de Hcy en suero circulante y H-BMD, pero no OP. Este hallazgo debe verificarse aún más en un estudio con un tamaño de muestra más grande.

Los datos y el material que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en conjuntos de datos públicos que se pueden encontrar en el Catálogo GWAS.

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Agradecemos a Genetic Factors of Osteoporosis Consortium (GEFOS)UK Biobank por los conjuntos de datos de BMD GWAS. También agradecemos a Women's Genome Health Study (WGHS) por otros conjuntos de datos de GWAS. El sistema de coordenadas para las posiciones del genoma es GRCH38/hg38.

Esta investigación fue apoyada por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81071494) y el Departamento de Ciencia y Tecnología de la provincia de Hubei (2015BCA316). Las agencias de financiación no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis, las decisiones de publicación o la preparación del manuscrito.

Departamento de Ortopedia, Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan, Wuhan, China

Chen Yu Wang y Bo Qiu

Departamento de Geriatría, Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan, Wuhan, China

xiang zhang

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WY y BQ concibieron la idea presentada. WY y XZ desarrollaron la teoría y realizaron los cálculos. WY verificó los métodos analíticos. Todos los autores discutieron los resultados y contribuyeron al manuscrito final. Los autores declaran que no existen conflictos de interés con respecto a la publicación de este artículo.

Correspondencia a Bo Qiu.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Wang, C., Zhang, X. & Qiu, B. Niveles de homocisteína sérica circulante predichos genéticamente en la osteoporosis: un estudio de aleatorización mendeliana de dos muestras. Informe científico 13, 9063 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35472-2

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Recibido: 25 noviembre 2022

Aceptado: 18 de mayo de 2023

Publicado: 04 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35472-2

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