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Sep 30, 2023

Ojo seco y nutrición: ¿somos lo que comemos?

Al finalizar este artículo, el lector debería ser capaz de mejorar su

Al completar este artículo, el lector debería poder mejorar su manejo de la enfermedad del ojo seco, que incluye:

• Comprender el impacto de los excipientes, aditivos y componentes no nutricionales en la salud ocular• Brindar recomendaciones informadas a los pacientes con respecto a su nutrición y la salud de la superficie ocular• Comprender la importancia de la proporción de omega 3 a omega 6• Comprender el papel de el microbioma intestinal y dónde se encuentra actualmente la investigación

La Tear Film and Ocular Surface Society (TFOS) ha publicado un informe sobre las consecuencias de las elecciones de estilo de vida en la superficie ocular, incluido el impacto de la nutrición. A/Prof Maria Markoulli, presidenta del Subcomité de Nutrición, analiza los últimos hallazgos.

María Markoulli PhD MOptom GradCertOcTher FBCLA FAAOProfesor Asociado | Director de Aprendizaje y Enseñanza |Líder académico Clínica de Ojo Seco de la UNSW |Escuela de Optometría y Ciencias de la VisiónEditor Adjunto | Miembro de la Junta de Optometría Clínica y Experimental | El Embajador de TFOS de la Fundación Óptica

¿Impacto de la dieta en la enfermedad del ojo seco?

Todavía no sabemos cuál debe ser la ingesta dietética óptima para prevenir y controlar la enfermedad del ojo seco.

La dieta se puede analizar en términos de macronutrientes (carbohidratos, lípidos [también llamados 'grasas'] y proteínas), micronutrientes (vitaminas y minerales) e hidratación. En términos de macronutrientes, existe cierta evidencia de que los ácidos grasos poliinsaturados pueden ayudar a resolver la inflamación relacionada con el ojo seco.

Grasas

La hipótesis actual es que el omega 3 en la dieta podría reducir el riesgo de enfermedad del ojo seco y aliviar sus síntomas debido a sus conocidas propiedades antiinflamatorias.

La proporción de omega 6 a 3 es importante cuando se trata de nuestra salud. El omega 6 se encuentra en alimentos como el maíz, la carne, las aves y los huevos. Las fuentes comunes de omega 3 son los pescados grasos como el salmón, las nueces y las semillas. Mientras que las dietas occidentales modernas suelen tener una proporción de omega 6 a omega 3 de alrededor de 10 a 1 (a veces tan alta como 30 a 1), la proporción óptima para la salud es menos de 4 a 1.

En el Estudio de Salud de la Mujer de más de 32,000 mujeres mayores de 45 años, una mayor proporción de omega 6/omega 3 se asoció con un riesgo significativamente mayor de enfermedad del ojo seco; aquellos que consumían niveles más altos de omega 6 tenían un riesgo 2,5 veces mayor de desarrollar ojo seco que aquellos que consumían la proporción recomendada de menos de 4 a 1,1

Además, se encontró una reducción del 30 % en el riesgo de ojo seco con cada gramo adicional de ácidos grasos poliinsaturados omega 3 consumidos cada día.1

Hay pruebas limitadas de los efectos beneficiosos del aceite de oliva virgen extra y el aceite de onagra2 y solo hay pruebas indirectas de otros aceites vegetales, azúcares3 y edulcorantes artificiales.4

micronutrientes

Con respecto a los micronutrientes, las principales vitaminas que juegan un papel en las enfermedades de la superficie ocular incluyen la vitamina A, B12, C y D. La deficiencia de vitamina A es la forma más frecuente de desnutrición que contribuye a la enfermedad ocular.5,6 De los minerales, el Se ha encontrado que los niveles de selenio en las lágrimas disminuyen en un modelo de ojo seco.7 Un estudio informó una relación entre los niveles bajos de lactoferrina en las lágrimas y el desarrollo de la enfermedad del ojo seco.8

Hidratación

Según los estudios limitados actuales, el aumento de la ingesta de agua no se ha relacionado con mejores resultados en el ojo seco o la superficie ocular. El aumento de la hidratación se ha asociado con beneficios para la salud, como una mayor hidratación de la piel. Con respecto a la superficie ocular, se ha demostrado que la osmolaridad plasmática y la osmolaridad lagrimal están fuertemente correlacionadas. 9,10 No se han informado cambios en otros parámetros clínicos.11,12 Un estudio basado en la población que investigó la asociación entre la ingesta de agua y el volumen de orina de 24 horas encontró que ninguno se asoció con un riesgo protector de ojo seco.13

¿Qué sabemos sobre excipientes, aditivos y componentes no nutricionales?

Sustancias químicas disruptoras endocrinas

Los disruptores endocrinos (EDC, por sus siglas en inglés) son sustancias presentes en el medio ambiente (aire, suelo o suministro de agua); fuentes de comida; productos para el cuidado personal y productos manufacturados que interfieren con la función normal del sistema endocrino del cuerpo. Los EDC son compuestos que pueden unirse a los receptores hormonales de las células para activar o bloquear la acción de las hormonas, incluidas las hormonas sexuales.

La principal fuente de EDC para los seres humanos es la ingestión o lixiviación de los envases de alimentos o la contaminación durante la fabricación o el procesamiento de los alimentos. Una revisión sistemática concluyó que existe una creciente evidencia de que estos químicos están cambiando la diversidad del microbioma intestinal.14

Claramente, se necesitan más estudios sobre el papel de los EDC en la enfermedad de la superficie ocular, incluido cualquier impacto en el microbioma ocular.

Por ejemplo, se ha descubierto que el bisfenol A (BPA), uno de los EDC más conocidos y el químico utilizado en la producción de plásticos de policarbonato, como anteojos, botellas de agua y revestimientos epoxi de algunas latas de alimentos y tapas de botellas de metal, tiene la capacidad para unirse al estrógeno y se ha demostrado que aumenta el interferón-y y la interleucina-17 in vitro en células dendríticas de pacientes con síndrome de Sjögren primario.15

parabenos

Los parabenos son un grupo de sustancias químicas que se encuentran en champús, maquillaje, pasta de dientes y geles para afeitar, así como en productos alimenticios como mayonesa, aderezos para ensaladas y refrescos. Un estudio de 2020 encontró correlaciones positivas significativas entre los signos del ojo seco y varios parabenos en la orina.16

Mercurio

El envenenamiento por mercurio ocurre más comúnmente a través del consumo de mariscos contaminados con mercurio. Se ha informado aumento de la osmolaridad lagrimal, niveles lagrimales de citoquinas lagrimales y disminución de la morfología del nervio corneal subbasal,17 y las concentraciones sanguíneas de mercurio se han relacionado con los síntomas del ojo seco.18,19

Alcohol

Con respecto al alcohol, dos estudios pequeños han investigado el efecto de un solo evento de ingesta de alcohol y encontraron un aumento de la osmolaridad lagrimal, un menor tiempo de rotura lagrimal y más dolor ocular en las horas posteriores al consumo de alcohol.20,21 Un metanálisis que incluyó 10 estudios encontraron que el alcohol se asoció débilmente con la enfermedad del ojo seco.22 No se observó un mayor riesgo de ojo seco en los bebedores empedernidos.22

Aditivos alimentarios

Todavía no se ha publicado ninguna investigación relacionada con los posibles efectos de las nanopartículas, emulsionantes y potenciadores del sabor de los aditivos alimentarios en la superficie ocular, a pesar de que estos compuestos se han asociado cada vez más con diversos efectos negativos para la salud en el cuerpo humano.

¿Qué impacto tienen las diferentes dietas?

El informe TFOS exploró la dieta occidental, la dieta mediterránea, la dieta africana y la dieta asiática. De estos, solo se encontró que la dieta mediterránea tiene alguna evidencia directa de estudios en humanos relacionada con el impacto en la superficie ocular. Se ha informado que la dieta mediterránea es útil en enfermedades inflamatorias crónicas debido a sus propiedades antiinflamatorias. Dadas estas propiedades, se podría esperar que tenga beneficios en el tratamiento de la enfermedad del ojo seco. Con ese fin, una mayor adherencia a la dieta mediterránea se ha asociado con una menor probabilidad de desarrollar el síndrome de Sjögren primario.23 Otro estudio aleatorizó a los participantes con Sjögren a una dieta mediterránea complementada con aceite de oliva extra virgen y nueces; o una dieta mediterránea hipocalórica y actividad física24. En ambos grupos, tanto los signos como los síntomas del ojo seco mejoraron a los seis meses, aunque más en el grupo con ejercicio24.

Cuando una revisión sistemática dentro del informe analizó el papel de la restricción alimentaria intencional, como ocurre en el ayuno religioso, la cirugía bariátrica, el ayuno a corto plazo, la dieta de reducción de riboflavina, la anorexia nerviosa y la enfermedad celíaca, se consideró que ninguno de los estudios tenía una gran importancia. calidad, más comúnmente debido a la falta de enmascaramiento y no informar los cálculos del tamaño de la muestra. Se informaron "resultados mixtos" en relación con los efectos del ayuno religioso, evidencia de certeza baja para la cirugía bariátrica y ninguna diferencia clínica significativa en la anorexia nerviosa.

¿Pueden los suplementos ayudar con la enfermedad del ojo seco?

Se han informado puntuaciones de Schirmer aumentadas y menisco lagrimal aumentado después de la ingestión de cafeína.11 En dos grandes estudios basados ​​en la población, el uso de cafeína se asoció con un efecto protector sobre el ojo seco, pero este efecto protector no se observó después de la corrección de las comorbilidades asociadas al ojo seco, la edad y sexo.25,26

La miel de Manuka se ha estudiado dentro y alrededor del ojo, pero menos como suplemento dietético. Un ensayo controlado aleatorizado con doble enmascaramiento encontró una mejoría en el tiempo de rotura de las lágrimas y en las puntuaciones de la prueba de Schirmer;27 dos estudios encontraron datos contradictorios sobre el impacto de la miel en los síntomas alérgicos.28,29

Se ha descubierto que la curcumina (la sustancia responsable del color dorado de la cúrcuma) inhibe el estrés oxidativo, la angiogénesis y la inflamación. En humanos, una combinación de curcumina tomada durante ocho semanas mejoró los signos y síntomas de la enfermedad del ojo seco.30

Hay múltiples informes de vitamina A que mejoran los síntomas del ojo seco.31

Aunque una deficiencia de selenio se ha asociado con la enfermedad ocular tiroidea,32 un metanálisis de dos ensayos que evaluaron la eficacia de la suplementación con selenio durante seis a nueve meses en pacientes con oftalmopatía de Graves no encontró diferencias estadísticamente significativas en los anticuerpos del receptor de la hormona estimulante de la tiroides en comparación al placebo.33

Potencialmente, los suplementos dietéticos relacionados con la superficie ocular más estudiados son los ácidos grasos poliinsaturados omega 3. Cuando se trata de suplementos de omega 3, los resultados de los ensayos clínicos han tenido resultados mixtos, a menudo debido a las diferencias en el diseño del estudio.

Un metanálisis que investigó omega 3 versus placebo e incluyó 17 ensayos controlados aleatorios con más de 3000 pacientes encontró que la suplementación con omega 3 disminuyó los síntomas y signos del ojo seco.34

Necesitamos investigaciones futuras para definir más claramente quién participa en estos estudios, para establecer un conjunto de medidas de resultado centrales y para determinar la dosis óptima, la composición y la duración de la suplementación necesaria.

El impacto del microbioma intestinal y su modulación

El microbioma intestinal parece estar "de moda". Se ha relacionado con una variedad de enfermedades sistémicas, incluidas las enfermedades autoinmunes y la depresión. Su vínculo con la enfermedad del ojo seco se deriva del papel que desempeña en la regulación de la inflamación crónica de bajo grado.

Los cambios ecológicos dentro del microbioma intestinal pueden inducir un desequilibrio o "disbiosis", que se asocia con enfermedades crónicas. En la enfermedad del ojo seco, se ha descubierto que la disbiosis intestinal grave es significativamente más frecuente en pacientes con síndrome de Sjögren, en comparación con controles sanos.35 Un camino obvio a seguir aquí es explorar si la modulación del microbioma intestinal juega un papel en el tratamiento del ojo seco. enfermedad.

Los prebióticos potencian la función de los probióticos y otras bacterias beneficiosas, mientras que los probióticos incluyen bacterias beneficiosas y se pueden obtener a partir de alimentos fermentados o suplementos comerciales. Cuando se administró una combinación de prebióticos y probióticos a un grupo de personas con enfermedad del ojo seco durante un mes, en comparación con un grupo de control, se encontró que el grupo pro/prebiótico tuvo una mejoría tanto en los signos como en los síntomas de la enfermedad del ojo seco .36

En otro ensayo controlado aleatorio doble enmascarado, 41 participantes con ojo seco fueron asignados al azar para recibir pro y prebióticos O placebo.37 Después de cuatro meses, el puntaje promedio de comodidad del grupo de tratamiento fue significativamente mejor en comparación con el de los controles.37 El campo de la modulación del microbioma intestinal como una intervención para tratar la enfermedad del ojo seco está relativamente en su infancia. Se necesitan investigaciones más exhaustivas sobre la dosis, la duración y la formulación adecuadas de estos suplementos.

¿La enfermedad sistémica como resultado de la dieta también afecta la superficie ocular?

Muchos trastornos sistémicos se ven afectados por la dieta y la nutrición. Además, los trastornos sistémicos pueden afectar aún más la absorción, el procesamiento y la distribución de nutrientes por parte del cuerpo.

La obesidad se ha relacionado con el síndrome del párpado flácido, la blefaroptosis y la enfermedad del ojo seco.38 La dislipidemia y la hipertensión se han asociado de manera similar con la enfermedad del ojo seco.38 La dislipidemia y la hipertensión se han asociado de manera similar con la enfermedad del ojo seco,39 con dos revisiones sistemáticas que destacan una correlación positiva. entre la dislipidemia y la DGM.40 Se ha informado que el síndrome metabólico se asocia con un aumento de la osmolaridad de la película lagrimal y los síntomas, con una disminución de Schirmer y del tiempo de rotura lagrimal, con resultados similares informados para la prediabetes y la diabetes,41 junto con una disminución de los nervios corneales y de la sensibilidad.42

¿Qué les digo a mis pacientes?

Una buena nutrición es claramente fundamental para una buena salud. Existe evidencia significativa de que una buena nutrición también afecta la superficie ocular. Sin embargo, la forma exacta en que la nutrición se relaciona con cada aspecto de la salud de la superficie ocular es relativamente incipiente. Nosotros, como profesionales de la salud ocular, debemos considerar la evidencia antes de brindar recomendaciones nutricionales a los pacientes con respecto a la salud de la superficie ocular.

Ver el informe completo: Markoulli, M., Ahmad, S., Arcot, J., Arita, R., Benitez-del-Castillo, J., Caffery, B., Downie, LE, Edwards, K., Flanagan, J., Labetoulle, M., Misra, S., Mrugacz, M., Singh, S., Sheppard, J., Vehof, J., Versura, P., Willcox, MDP, Ziemanski, J. y Wolffsohn, JS (2023). Estilo de vida TFOS: Impacto de la nutrición en la superficie ocular. Ocul Surf, (en prensa).

más lectura

Ojo seco: un enfoque multifactorial para una enfermedad multifactorial

Referencias

1. Miljanovic B, Trivedi KA, Dana MR, Gilbard JP, Buring JE, Schaumberg DA. Relación entre los ácidos grasos n-3 y n-6 de la dieta y el síndrome de ojo seco diagnosticado clínicamente en mujeres. Am J Clin Nutr 2005; 82(4): 887-93.2. Jalbert I. Dieta, nutracéuticos y la película lagrimal. Exp Eye Res 2013; 117: 138-46.3. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM. El consumo de jarabe de maíz con alto contenido de fructosa en las bebidas puede desempeñar un papel en la epidemia de obesidad. Am J Clin Nutr 2004; 79(4): 537-43.4. Chi L, Bian X, Gao B, et al. Efectos del edulcorante artificial Neotame en el microbioma intestinal y los metabolitos fecales en ratones. Moléculas 2018; 23(2): 367.5. Marriott BP, Birt DF, Stalling VA, Yates AA. Conocimiento Actual en Nutrición: Nutrición Básica y Metabolismo: Prensa Académica; 2020.6. Tei M, Spurr-Michaud SJ, Tisdale AS, Gipson IK. La deficiencia de vitamina A altera la expresión de genes de mucina en el epitelio de la superficie ocular de la rata. Invest Oftalmol Vis Sci 2000; 41(1): 82-8.7. Higuchi A, Inoue H, Kaneko Y, Oonishi E, Tsubota K. La lactoferrina fijadora de selenio se introduce en las células epiteliales de la córnea mediante un receptor y previene el daño de la córnea en animales modelo de ojo seco. representante científico 2016; 6: 36903.8. Sonobe H, Ogawa Y, Yamada K, et al. Un novedoso e innovador dispositivo analítico basado en papel para evaluar la lactoferrina lagrimal de pacientes con ojo seco. Surf Ocul 2019; 17(1): 160-6.9. Fortes MB, Diment BC, Di Felice U, et al. La osmolaridad del líquido lagrimal como marcador potencial del estado de hidratación. Med Sci Sports Exerc 2011; 43(8): 1590-7.10. Walsh NP, Fortes MB, Raymond-Barker P, et al. ¿Es la hidratación de todo el cuerpo una consideración importante en el ojo seco? Invest Oftalmol Vis Sci 2012; 53(10): 6622-7.11. Osei KA, Ovenseri-Ogbomo G, Kyei S, Ntodie M. El efecto de la cafeína en la secreción lagrimal. Optim Vis Sci 2014; 91(2): 171-7.12. Masmali AM, Alanazi SA, Alotaibi AG, Fagehi R, Abusharaha A, El-Hiti GA. El efecto agudo de una sola dosis de té verde en la calidad y cantidad de lágrimas en sujetos con ojos normales. Clin Oftalmol 2019; 13: 605-10.13. Nguyen L, Magno MS, Utheim TP, Jansonius NM, Hammond CJ, Vehof J. La relación entre la ingesta habitual de agua y la enfermedad del ojo seco. Acta Oftalmol 2023; 101(1): 65-73.14. Mousavi SE, Delgado-Saborit JM, Adivi A, Pauwels S, Godderis L. La contaminación del aire y los disruptores endocrinos inducen desequilibrios en el microbioma humano: una revisión sistemática de la evidencia reciente y los posibles mecanismos biológicos. Ciencia Total Medio Ambiente 2022; 816: 151654.15. Wang J, Ella C, Li Z, et al. Impacto in vitro del bisfenol A en la maduración y función de las células dendríticas derivadas de monocitos en pacientes con síndrome de Sjogren primario. Inmunofarmacol Inmunotoxicol 2020; 42(1): 28-36.16. Pontelli RCN, Rocha BA, García DM, et al. Sustancias químicas disruptoras endocrinas asociadas con el síndrome del ojo seco. OculSurf 2020; 18(3): 487-93.17. Cañadas P, Lantigua Y, Enríquez-de-Salamanca A, et al. Patología de la superficie ocular en pacientes con intoxicación por mercurio. Diagnósticos (Basilea) 2021; 11(8).18. Chung SH, Myong JP. ¿Los niveles más altos de mercurio en la sangre están asociados con los síntomas del ojo seco en los coreanos adultos? Un estudio transversal de base poblacional. Abierto BMJ 2016; 6(4): e010985.19. Jung SJ, Lee SH. Asociación entre tres metales pesados ​​y la enfermedad del ojo seco en adultos coreanos: resultados de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de Corea. coreano J Ophthalmol 2019; 33(1): 26-35.20. Kim JH, Kim JH, Nam WH, et al. La administración oral de alcohol altera la película lagrimal y la superficie ocular. Oftalmología 2012; 119(5): 965-71.21. Simsek C, Kojima T, Dogru M, et al. Los primeros efectos del consumo de alcohol sobre la agudeza visual funcional, las funciones lagrimales y la superficie ocular. Lente de contacto ocular 2021; 47(1): 20-6.22. Usted YS, Qu NB, Yu XN. Consumo de alcohol y síndrome del ojo seco: un metanálisis. Int J Ophthalmol 2016; 9(10): 1487-92.23. Machowicz A, Hall I, de Pablo P, et al. Dieta mediterránea y riesgo de síndrome de Sjogren. Clin Exp Rheumatol 2020; 38 Suplemento 126(4): 216-21.24. Molina-Leyva I, Molina-Leyva A, Riquelme-Gallego B, Cano-Ibanez N, Garcia-Molina L, Bueno-Cavanillas A. Efectividad de la implementación de la dieta mediterránea en los parámetros del ojo seco: un estudio del ensayo PREDIMED-PLUS. Nutrientes 2020; 12(5).25. Arita R, Yanagi Y, Honda N, et al. La cafeína aumenta el volumen de las lágrimas dependiendo de los polimorfismos dentro del gen del receptor de adenosina A2a y el citocromo P450 1A2. Oftalmología 2012; 119(5): 972-8.26. Magno MS, Utheim TP, Morthen MK, et al. La relación entre la ingesta de cafeína y la enfermedad del ojo seco. Córnea 2023; 42(2): 186-93.27. Inoue S, Kawashima M, Hisamura R, et al. Evaluación clínica de una suplementación con jalea real para la restauración del ojo seco: un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y un modelo de ratón experimental. PLoS Uno 2017; 12(1): e0169069.28. Rajan TV, Tennen H, Lindquist RL, Cohen L, Clive J. Efecto de la ingestión de miel sobre los síntomas de la rinoconjuntivitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 88(2): 198-203.29. Saarinen K, Jantunen J, Haahtela T. Miel de polen de abedul para la alergia al polen de abedul: un estudio piloto controlado aleatorio. Int Arch Allergy Immunol 2011; 155(2): 160-6.30. Radkar P, Lakshmanan PS, Mary JJ, Chaudhary S, Durairaj SK. Un suplemento novedoso de múltiples ingredientes reduce la inflamación del ojo y mejora la producción y la calidad de las lágrimas en humanos. Oftalmol Ther 2021; 10(3): 581-99.31. Kim EC, Choi JS, Joo CK. Una comparación de colirio de vitamina A y ciclosporina al 0,05 % para el tratamiento del síndrome del ojo seco. Am J Ophthalmol 2009; 147(2): 206-13 e3.32. Cao J, Su Y, Chen Z, Ma C, Xiong W. Los factores de riesgo de la oftalmopatía de Graves. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2022; 260(4): 1043-54.33. Yu MG, Faltado A, Acampado LR. Eficacia de la suplementación con selenio en los títulos de autoanticuerpos en la oftalmopatía de Graves. Revista filipina de medicina interna 2017; 55:1.34. Downie LE, Ng SM, Lindsley KB, Akpek EK. Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y omega-6 para la enfermedad del ojo seco. Sistema de base de datos Cochrane Rev 2019; 12(12): CD011016.35. Mandl T, Marsal J, Olsson P, Ohlsson B, Andreasson K. La disbiosis intestinal grave prevalece en el síndrome de Sjogren primario y se asocia con la actividad de la enfermedad sistémica. Arthritis Res Ther 2017; 19 (1): 237.36. Chisari G, Chisari EM, Francaviglia A, Chisari CG. La mezcla de bifidobacterias asociadas a fructo-oligosacáridos reduce el daño de la superficie ocular. Clin Ter 2017; 168(3): e181-e5.37. Tavakoli A, Markoulli M, Papas E, Flanagan J. El impacto de los probióticos y prebióticos en los signos y síntomas de la enfermedad del ojo seco. J Clin Med 2022; 11(16).38. Netland PA, Sugrue SP, Albert DM, Shore JW. Características histopatológicas del síndrome del párpado flácido. Compromiso de la elastina tarsal. Oftalmología 1994; 101(1): 174-81.39. Vehof J, Snieder H, Jansonius N, Hammond CJ. Prevalencia y factores de riesgo del ojo seco en 79 866 participantes del estudio de cohortes Lifelines basado en la población en los Países Bajos. Surf Ocul 2021; 19: 83-93.40. Kuriakose RK, Braich PS. Dislipidemia y su asociación con la disfunción de las glándulas de Meibomio: una revisión sistemática. Int Oftalmol 2018; 38(4): 1809-16.41. Erdur SK, Aydin R, Ozsutcu M, et al. La relación entre el síndrome metabólico, sus componentes y el ojo seco: un estudio transversal. Curr Eye Res 2017; 42(8): 1115-7.42. Issar T, Tummanapalli SS, Borire AA, et al. Impacto del síndrome metabólico en la estructura y función de los nervios periféricos en la diabetes tipo 2. Eur J Neurol 2021; 28(6): 2074-82.