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Jul 07, 2023

El análisis informa la prevalencia de nitrosamina en fármacos de molécula pequeña

Publicado: 5 junio 2023 | Catherine Eckford (Revista Farmacéutica Europea) | No

Publicado: 5 junio 2023 | Catherine Eckford (Revista Farmacéutica Europea) | Sin comentarios aún

Los datos de un artículo sobre medicamentos de molécula pequeña han indicado que las nitrosaminas en los productos farmacéuticos probablemente prevalecen más de lo que se esperaba originalmente.

Basado en un análisis in silico de más de 12 000 medicamentos de molécula pequeña e impurezas de medicamentos, un artículo reciente informó que la presencia de nitrosaminas en los productos farmacéuticos es probablemente más frecuente de lo que se esperaba originalmente.

En total, el 40,4 por ciento de los ingredientes farmacéuticos activos (API) analizados y el 29,6 por ciento de las impurezas de API se revelaron como posibles precursores de nitrosamina. Se observó que el 41,4 % de los API y el 30,2 % de las impurezas del API enumeradas en la base de datos del Sistema de registro global de sustancias (GSRS) son posibles precursores de nitrosamina.

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El reciente descubrimiento de impurezas de nitrosamina de molécula pequeña en medicamentos comercializados, comenzando con N-nitrosodimetilamina (NDMA) en lotes de Valsartan en 2018, ha dado lugar a una respuesta regulatoria significativa, señaló el documento. Las acciones regulatorias han incluido retiros de medicamentos y orientación regulatoria que requiere la reevaluación de todas las rutas sintéticas y de formulación para detectar la posible presencia de impurezas de nitrosamina.

Debido a la amplia gama de rutas potenciales de formación de nitrosaminas, muchas API e impurezas son propensas a nitrosarse, ya sea durante las últimas etapas del proceso sintético de la API, en la fabricación del producto durante el desarrollo de fármacos, o en el producto terminado y envasado. producto.

Se realizaron varios retiros recientes de medicamentos debido a la contaminación con tales nitrosaminas complejas derivadas de API, también llamadas impurezas relacionadas con la sustancia farmacológica de nitrosamina (NDSRI), por ejemplo, nitroso-vareniclina, nitroso-propranolol, nitroso-orfenadrina y nitroso-quinaprilo.

NITROSAMINAS: ¿Dónde ahora?

La mayoría de las estructuras identificadas a través del flujo de trabajo podrían formar nitrosaminas complejas relacionadas con API (NDSRI), afirmaron los autores. Sin embargo, también se identificaron estructuras que podrían liberar las conocidas nitrosaminas pequeñas y potentes NDMA, NDEA y otras.

Excluyendo las aminas terciarias como precursores y solo considerando las estructuras que contienen el resto de amina secundaria más reactivo, esto sigue siendo 14,7 por ciento y 12,8 por ciento, respectivamente, según Schlingemann et al.

Los motivos estructurales comunes, incluidos los restos de amina secundaria o terciaria, están poniendo en riesgo clases completas de medicamentos esenciales, como los bloqueadores beta y los inhibidores de la ECA, destacó el artículo.

Asimismo, hay más nitrosaminas de nitrosaminas terciarias que estructuras que contienen aminas terciarias. Esto se debe a que a partir de cualquier amina terciaria se pueden formar hasta tres nitrosaminas diferentes, dependiendo de cuál de los tres residuos se elimine.

Hay más nitrosaminas posibles a partir de nitrosaminas secundarias que estructuras con aminas secundarias. Esto se debe a que algunas de estas estructuras tienen más de una funcionalidad de amina secundaria y pueden nitrosarse en una o varias posiciones.

Ph. Eur. adopta monografías generales revisadas tras añadir un párrafo sobre N-nitrosaminas

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El flujo de trabajo in silico solo identificó impurezas hipotéticas y potenciales, escribieron los autores. El hecho de que se formen realmente en un API o producto farmacológico en particular depende de las condiciones de reacción adecuadas definidas, por ejemplo, por el pH, la disponibilidad de agentes nitrosantes, la temperatura, la formulación y el tamaño de las partículas. La interacción de todos estos factores es demasiado compleja para pronosticar si permiten la formación de una cantidad de nanogramos de nitrosamina al final de la vida útil en una porción que representa la dosis diaria máxima de un paciente.

Los estándares analíticos que permitirían una cuantificación en los productos farmacéuticos en cuestión actualmente solo están disponibles para menos del cinco por ciento de todos los NDSRI potenciales, afirmaron los autores. Del mismo modo, actualmente casi no hay datos disponibles sobre mutagenicidad o carcinogenicidad in vivo que permitan la deducción de límites realistas de contenido basados ​​en PDE o AI.

Para las NDSRI, si el precursor de la nitrosamina es la propia molécula del API, como hemos identificado en la mayoría de los casos, la única solución factible para evitar la formación de nitrosamina sería una reformulación con excipientes bajos en nitrito y/o la adición de un eliminador o antioxidante como α -tocoferol.

Teniendo en cuenta las actividades de desarrollo requeridas y la complejidad de implementar este cambio en una red de suministro global bajo el marco regulatorio actual, los autores afirmaron que el plazo de entrega sería de dos a cinco años.

Schlingemann et al. enfatizó que para evitar el riesgo de escasez de medicamentos, es esencial que "los principios ICH M7 bien establecidos sigan siendo aplicables para las nitrosaminas".

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